Фенілкетонурія – це спадкове порушення амінокислотного обміну, зумовлене недостатністю печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі фенілаланіну до тирозину. Ранніми ознаками фенілкетонурії є блювання, млявість або гіперактивність, запах плісняви ​​від сечі та шкіри, затримка психомоторного розвитку; типові пізні ознаки включають олігофренію, відставання у фізичному розвитку, судоми, екзематичні зміни шкіри та ін. Скринінг новонароджених на фенілкетонурію проводиться ще в пологовому будинку; Наступна діагностика включає молекулярно-генетичне тестування, визначення концентрації фенілаланіну в крові, біохімічний аналіз сечі, ЕЕГ, МРТ мозку. Лікування фенілкетонурії полягає у дотриманні спеціальної дієти.

МКБ-10

Загальні відомості

Фенілкетонурія (хвороба Феллінга, фенілпіровиноградна олігофренія) – вроджена, генетично обумовлена ​​патологія, що характеризується порушенням гідроксилювання фенілаланіну, накопиченням амінокислоти та її метаболітів у фізіологічних рідинах та тканинах з подальшим тяжким ураженням ЦНС. Фенілкетонурія вперше описана А. Феллінгом в 1934 р.; зустрічається із частотою 1 випадок на 10 000 новонароджених.

У неонатальному періоді фенілкетонурія не має клінічних проявів, проте надходження фенілаланіну з їжею викликає маніфестацію захворювання вже у першому півріччі життя, а надалі призводить до тяжких порушень розвитку дитини. Саме тому пресимптоматичне виявлення фенілкетонурії у новонароджених є найважливішим завданням неонатології, педіатрії та генетики.

Причини фенілкетонурії

Фенілкетонурія є захворюванням з аутосомно-рецесивним характером спадкування. Це означає, що для розвитку клінічних ознак фенілкетонурії дитина має успадкувати по одній дефектній копії гена від обох батьків, які є гетерозиготними носіями мутантного гена.

Найчастіше до розвитку фенілкетонурії наводить мутація гена, що кодує фермент фенілаланін-4-гідроксилазу і розташованого на довгому плечі 12 хромосоми (локус12q22-q24.1). Це, так звана, класична фенілкетонурія І типу, що становить 98% всіх випадків захворювання. Гіперфенілаланінемія може досягати 30 мг і вище. За відсутності лікування даний варіант фенілкетонурії супроводжується глибокою розумовою відсталістю.

Крім класичної форми, розрізняють атипові варіанти фенілкетонурії, що протікають з тією ж клінічною симптоматикою, але не піддаються корекції дієтотерапією. До них відносяться фенілкетонурія II типу (недостатність дегідроптерінредуктази), фенілкетонурія III типу (дефіцит тетрагідробіоптерину) та інші, більш рідкісні варіанти. Імовірність народження дитини, хворої на фенілкетонурію, підвищується при укладанні близькоспоріднених шлюбів.

Патогенез

В основі класичної форми фенілкетонурії лежить недостатність ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що бере участь у конверсії фенілаланіну в тирозин у мітохондріях гепатоцитів. У свою чергу, похідний тирозину – тірамін є вихідним продуктом для синтезу катехоламінів (адреналіну та норадреналіну), а дійодтирозин – для утворення тироксину. Крім цього, результатом метаболізму фенілаланіну є утворення пігменту меланіну.

Спадкова недостатність ферменту фенілалаїїн-4-гідроксилази при фенілкетонурії призводить до порушення окислення фенілаланіну, що надходить з їжею, внаслідок чого його концентрація в крові (фенілаланінемія) та спинномозкової рідини значно зростає, а рівень тирозину відповідно падає шляхом надмірного вмісту фенілаланіну. сечею його метаболітів фенілпіровиноградної, фенілмолочної та фенілоцтової кислот.

Порушення обміну амінокислот супроводжується порушенням мієлінізації нервових волокон, зниженням утворення нейромедіаторів (дофаміну, серотоніну та ін.), що запускають патогенетичні механізми затримки розумового розвитку та прогредієнтне недоумство.

Симптоми фенілкетонурії

Новонароджені з фенілкетонурією не мають клінічних ознак захворювання. Зазвичай маніфестація фенілкетонурії у дітей відбувається у віці 2-6 місяців. занепокоєння та гіперзбудливості, зригування, м'язової дистонії, судорожного синдрому. Однією з ранніх патогномонічних ознак фенілкетонурії є завзяте блювання, яке нерідко помилково розцінюється як прояв пілоростенозу.

До другого півріччя стає помітним відставання дитини в психомоторному розвитку. Часто спостерігається лущення шкіри, дерматити, екзема, склеродермія.

У дітей з фенілкетонурією, що не отримують лікування, виявляється мікроцефалія, прогнання, пізніше (після 1,5 років) прорізування зубів, гіпоплазія емалі. .

Діти з фенілкетонурією мають диспластичну статуру, нерідко – вроджені вади серця, вегетативні дисфункції (потливість, акроціаноз, артеріальну гіпотонію), страждають на запори. специфічна поза «кравця» (зігнуті в суглобах верхні і нижні кінцівки), тремор рук, хитка, хода, що насіває, гіперкінези.

Клінічні прояви фенілкетонурії II типу характеризуються тяжким ступенем розумової відсталості, підвищеною збудливістю, судомами, спастичним тетрапарезом, сухожильною гіперрефлексією. Прогресування захворювання може призводити до загибелі дитини у віці 2-3 років. тетрапарез.

Діагностика

В даний час діагностика фенілкетонурії (а також галактоземії, вродженого гіпотиреозу, адрено-генітального синдрому та муковісцидозу) входить до програми неонатального скринінгу, що здійснюється всім новонародженим.

• Скринінг-тест. Проводиться на 3-5 день життя доношеної і 7 день життя недоношеної дитини шляхом забору зразка капілярної крові на спеціальний паперовий бланк.
• Біохімічні дослідження. Для підтвердження діагнозу фенілкетонурії перевіряється концентрація фенілаланіну та тирозину в крові, визначають активність печінкових ферментів (фенілаланінгідроксилази), виконується біохімічне дослідження сечі (визначення кетонових кислот), метаболітів катехоламінів у сечі та ін.
• Неврологічне обстеження. Додатково проводиться ЕЕГ та МРТ головного мозку, огляд дитини дитячим неврологом.
• Пренатальна діагностика Генетичний дефект при фенілкетонурії може бути виявлений ще на етапі вагітності в ході інвазивної пренатальної діагностики плода (хоріонбіопсії, амніоцентезу, кордоцентезу). У решті випадків остаточний діагноз виставляється за результатами ДНК-діагностики після народження.

Диференціальний діагноз фенілкетонурії проводять із внутрішньочерепною родовою травмою новонароджених, внутрішньоутробними інфекціями, іншими порушеннями обміну амінокислот.

Лікування фенілкетонурії

Основним фактором у лікуванні фенілкетонурії є дотримання дієти, що обмежує надходження білка в організм. Лікування рекомендується розпочинати при концентрації фенілаланіну >6 мг%. Для немовлят розроблені спеціальні суміші – Афенілак, Лофенілак; для дітей віком від 1 року – Тетрафен, Феніл-фрі; старше 8 років – Максамум-ХР та ін. Основу дієти складають низькобілкові продукти – фрукти, овочі, соки, білкові гідролізати та амінокислотні суміші. Розширення дієти можливе після 18 років через зростання толерантності до фенілаланіну. Відповідно до російського законодавства забезпечення осіб, які страждають на фенілкетонурію, лікувальне харчування, має здійснюватися безкоштовно.

Хворим призначається прийом мінеральних сполук, вітамінів групи В та ін; за показаннями – ноотропні засоби, антиконвульсанти.У комплексній терапії фенілкетонурії широко використовується загальний масаж, ЛФК, голкорефлексотерапія. Атипові форми фенілкетонурії, що не піддаються лікуванню дієтою, вимагають призначення гепатопротекторів, протисудомних засобів, замісної терапії леводопою, 5-гідрокситриптофаном.

Діти, які страждають на фенілкетонурію, перебувають під наглядом дільничного педіатра та психоневролога; нерідко потребують допомоги логопеда та дефектолога. Необхідний ретельний моніторинг нервово-психічного статусу дітей, контроль рівня фенілаланіну в крові та показників електроенцефалограми.

Прогноз та профілактика

Проведення масового скринінгу на фенілкетонурію в неонатальному періоді дозволяє організувати ранню дієтотерапію та запобігти тяжким церебральним ушкодженням, порушенням функції печінки. При ранньому призначенні елімінаційної дієти при класичній фенілкетонурії прогноз розвитку дітей хороший. При пізно розпочатому лікуванні прогноз щодо розумового розвитку несприятливий.

Профілактика ускладнень фенілкетонурії полягає у проведенні масового скринінгу новонароджених, раннього призначення та тривалого дотримання дієтичного харчування.

З метою оцінки ризику народження дитини з фенілкетонурією попереднє генетичне консультування повинні пройти подружні пари, які вже мають хвору дитину, які перебувають у кровноспорідненому шлюбі, мають родичів із цим захворюванням. Жінки з фенілкетонурією, які планують вагітність, повинні дотримуватися суворої дієти до зачаття та під час вагітності для виключення підвищення рівня фенілаланіну та його метаболітів та порушення розвитку генетично здорового плоду. Ризик народження дитини з фенілкетонурією у батьків-носіїв дефектного гена становить 1:4.

Фенілкетонурія відноситься до спадкових захворювань із групи ферментопатій. Вона пов'язана з порушенням обміну ароматичних амінокислот, а саме – фенілаланіну. Якщо людина з цим захворюванням не дотримується низькобілкової дієти, то в її організмі відбувається накопичення фенілаланіну та продуктів метаболізму, що мають токсичну дію на ЦНС, що у свою чергу викликає ураження нервових структур і призводить до порушень розумового розвитку. Виникає фенілпіровиноградна олігофренія за аутосомно-рецесивним типом спадкування, проте на сьогоднішній день це одне з небагатьох спадкових захворювань, яке піддається успішному лікуванню.

Поширеність залежить від гендерного відмінності, але відрізняється в різних груп населення. Однак ризику летального результату більш схильні хлопчики віком до 1 року.

У європеоїдній расі та серед жителів Америки фенілкетонурія зустрічається у 1 особи на 10-15 тис. Найбільш висока частота випадків зареєстрована у громадян Туреччини: 1 із 2,60 тис. Фінляндія та Японія відрізняється найбільш низькою частотою народження цієї недуги не більше 1 людини на 120 тис. народжень. Сенсацією були дані досліджень 1987 р, коли серед представників циганських популяцій у Словаччині був виявлений надвисокий рівень фенілкетонурії, викликаний імовірно інбридингом: хворобу виявляли у кожної четвертої дитини.

Історична довідка

У 1934 р. норвезьким лікарем Іваром Асб'єрном Феллінгом була виявлена ​​гіперфенілаланінемія. Вона виявилася асоційована із затримкою розумового розвитку. У жителів Норвегії захворювання називалося на честь його відкривача. хвороба Феллінга.

Методика успішного лікування фенілкетонурії вперше була розроблена у стінах Бірмінгемського дитячого госпіталю (Англія).Її розробив Хорст Біккель зі своєю командою медиків на початку п'ятдесятих років ХХ століття. Однак, більший успіх терапія мала, коли вдалося широко застосовувати ранню діагностику недуги, спричиненої підвищеним вмістом фенілаланіну в кров'яному руслі новонароджених за методом Гатрі, розробленим та впровадженим у 1958-1961 роках.

Фенілкетонурія, що це за захворювання?

Назва походить від двох назв хімічних сполук – фенілаланіну та кетонів, а також грецького слова uron що означає – сеча. Це захворювання викликає розлади рухів і тонусу м'язів, а також відставання фізичного розвитку та прогресуюче недоумствотому ще називається фенілпіровиноградною олігофренією.

На початкових етапах фенілкетонурія ніяк не проявляє себе і протікає безсимптомно. Тривожними знаками стає маніфестація симптомів у вигляді сонливості та погано апетиту у дітей 6-12 місяців. Такі діти відрізняються від родичів і ровесників надто світлою шкірою, блондинистим волоссям та блакитним кольором очей. Також характерним симптомом стає розвиток висипу, що нагадує дерматит або екзему. Відсутність лікування призводить до помітної значно вираженої затримки розумового розвитку, тому дуже важливо виявити хворобу на перших роках життя, поки не встигли відбутися незворотні патологічні зміни.

Патогенез

Як незамінна амінокислота – фенілаланін є протеїногенною і відіграє важливу роль у побудові білкових молекул усіх живих організмів, забезпечуючи стабілізацію білкових структур та фолдинг (нативне укладання), будучи складовою ланкою функціональних центрів. Необхідний для синтезу гормонів щитовидної залози (переважно — тироксину), а також адреналіну та меланіну.

Метаболічний блок перетворення фенілаланіну на тирозин призводить до його накопичення та активації побічних шляхів його обміну (наприклад, печінкою), внаслідок чого в тканинах організму акумулюються його токсичні похідні — фенілпіровіноградна, фениломолочна та інші кетонові кислоти, в нормі. Крім цього, відбувається синтез ортофенілацетату та фенілетиламіну – сполук також майже повністю відсутніх при нормальному метаболізмі, причому похідні останнього є психоделіками та психостимуляторами. Наявність їх надміру ініціює порушення обміну жирів у структурах головного мозку. Вважається, що саме цей фактор викликає прогресуюче зниження інтелекту і може призвести до найглибшого розумової відсталості. ідіотії. На сьогоднішній день залишаються до кінця нез'ясованими механізми розвитку порушень роботи мозку, спричинені фенілкетонурією. Імовірно, цьому сприяє дефіцит нейромедіаторів (серотоніну, дофаміну) у синапсах мозку на тлі прямої токсичної дії фенілаланіну та відносного зниження кількості тирозину та інших «великих» амінокислот, здатних конкурувати з фенілаланіном у процесах перенесення через гематоенцефалічний бар'єр.

Гіперфенілаланінемія призводить до порушень обміну ліпо- та глікопротеїдів, амінокислотної рівноваги як рідинного середовища, так і клітинних структур. В основі клінічних проявів також лежать порушення метаболізму гормонів, обміну моноамінових нейромедіаторів таких як катехоламіни та серотонін.

Розлад функції печінки виражений у вигляді диспротеїнемії, генералізованої гіпераміноацидемії, метаболічного ацидозу, порушення білковосинтезуючої та окисної діяльності клітинних органел

Класифікація

Розрізняють типову (класичну) та атипові форми (варінатні, коферментзалежні, злоякісні – на них припадає приблизно 10% випадків) фенілкетонурії у зв'язку з генетичною та клінічною неоднорідністю аномалій обміну фенілаланіну, а також кофактору – біоптерину.

Причиною другої дієторезистентної атипової форми фенілкетонурії є дефіцит дигідроптеридинредуктази в результаті генного дефекту локалізується на ділянці 4р 15.3 хромосоми. Відкрив її Сміт у 1974 році. Ензимний дефект порушує процес відновлення активної форми тетрагідробіоптерину, що бере участь у вигляді кофактора при гідроксилюванні фенілаланіну в тирозин, а також попередників нейромедіаторів серотонінового та катехоламінового ряду, таких як L-ДОФА та 5-окситриптофан.

Фенілкетонурію 3 дієторезистентну описав Кауфман в 1978 р. (згідно з джерелом Вікіпедія). Вона відрізняється недостатністю 6-пірувоїл тетрагідроптерин синтетази, що бере участь у синтезі тетрагідробіоптерину.

Атипові форми відрізняються прогресуванням проявів захворювання.

Інші форми патології пов'язані з порушенням інших альтернативних шляхів метаболізму фенілаланіну з формуванням метилміндальної ацидурії та парагідроскіфенілоцтової ацидурії.

Причини виникнення фенілкетонурії

Завдяки накопиченню досвіду в області діагностики та лікування фенілкетонурії з часом стало зрозуміло, що причини виникнення цієї спадкової недуги криються в мутаціях гена, що кодує фенілаланін-4-гідроксилазу – 12q23.2. Тип успадкування аутосомно-рецесивний.

Найчастіше хвороба викликана різко зниженою або повністю відсутньою активністю такого ферменту печінки як фенілаланін-4-гідроксилаза, яка в нормі необхідна для каталізації перетворення (гідроксилування) фенілаланіну на амінокислоту. тирозин.

Обмін фенілаланіну та тирозину

Однак, приблизно в 10% випадків гіперфенілаланінемії впливають атипові фактори, пов'язані з мутаціями в інших генах, що кодують ферменти, що забезпечують синтез кофактора фенілаланінгідроксилази, відомого як тетрагідробіоптерин (BH4).

Симптоми фенілкетонурії

Фенілкетонурія відрізняється досить яскраво вираженою клінічною картиною, що включає такі симптоми як:

• відставання фізичного розвитку із 6 місячного віку;
• мікроцефалія;
• вегетативні дисфункції;
• підвищена збудливість та рухова гіперактивність;
• екзема або дерматит, можливо з папульозними шкірними висипаннями (як на фото дитини з фенілукетонурією);
• м'язова гіпертензія;
• атаксія;
• гіперкінези;
• нестійкість ходи;
• судомні напади;
• нерідко виявляються вади серця;
• чутливість до травматизації та освітлення шкіри, волосся та райдужної оболонки очей (депігментація), особливо при недотриманні необхідної дієти, що викликає недостатність меланіну в організмі, що є похідним тирозину.

Екзема при фенілкетонурії

Психічні порушення

Фенілкетонурія викликає значні патологічні зміни обмінних процесів у головному мозку, що тягне за собою такі порушення:

• глибокий ступінь розумової відсталості, аж до ідіотії або імбецильності;
• проблеми у навчанні;
• виникнення явищ ехопраксії – повторення рухів за оточуючими;
• ехолалії (повторення мови);
• млява поведінка може змінюватися рідкісними спалахами агресії та дратівливості.

Як можна побачити на фото хворих на фенілкетонурію статура їх зазвичай диспластична, розміри черепа зменшено, відзначається гіпогеніталізм і нанизм.

Аналізи та діагностика

В основі діагностики фенілкетонурії лежать лабораторні аналізи крові та сечі, вивчають біоптати печінки, а також проводять генетичні дослідження:

• напівкількісний тест або кількісне визначення феніаланіну в кров'яному руслі, в нормі становить 0,01-0,02 г/л, але при фенілкетонурії присутній у всіх рідких середовищах організму, а в сироватці крові підвищується до 0,15-0,2 г/л ;
• на ранніх етапах життя (у дітей 10-12 днів) можуть бути виявлені в сечі продукти розпаду фенілаланіну – фенілкетони, особливо при нелікованій клінічній картині, при цьому використовується проба Феллінга з 5-10% розчином FeCI3 або індикаторні папірці "Феністікс" та " Біофан», що змінюють при позитивному результаті колір на синьо-зелений;
• у печінковому біоптаті досліджують рівень активності фенілаланінгідроксилази;
• проводять пошук мутацій в хромосомах гена фенілаланінгідроксилази, тоді як для 2 і 3 типи захворювання, пов'язаного з мутаціями в гені, що відповідає за біосинтез кофактора необхідно виконання додаткових діагностичних досліджень – виявлення в сечі низької кількості продуктів обміну нейротрансмітерів, таких як гомованілінову, ваніліна .

На 3-4 добу життя новонародженого найважливішим у виявленні вроджених обмінних захворювань виявляється неонатальний скринінг за допомогою аналізів крові. Цей етап робить можливим виявити фенілкетонурію і якомога раніше розпочати лікування, щоб запобігти незворотним наслідкам. У таких дітям встановлюється категорія інвалідності до 18 років.

Лікування фенілкетонурії

Найбільш сприятливим виявляється прогноз при ранній діагностиці захворювання. Якщо ж недуга виявляється пізно, то практично неможливо впоратися з незворотними змінами тканин мозку.

В основі лікування фенілкетонурії – строга дієта, що обмежує тварини та рослинні білки, яка повинна тривати мінімум до статевого дозрівання, а може й довічно. Постійно потрібно бути в контакті з лікарем, який моніторитиме стани і психологічно підтримуватиме пацієнта. При відміні дієти регулярно проводять психологічні тести, електроенцефалограму та визначають рівень фенілаланіну в кров'яному руслі. Процес ослаблення дієти починають приблизно 8-10 років, коли закінчуються процеси мієлінізації мозку.

У випадках деяких (м'яких) форм захворювання можливе лікування кофактором (тетрагідробіоптеріном) при ураженому ферменті – фенілаланінгідроксилазі. Перспективними вважаються розробки нових підходів лікування фенілкетонурії – використання замісної терапії із застосуванням фенілаланінліази (PAL, пегваліази) – рослинного ферменту, що завершує метаболізм фенілаланіну нешкідливими метаболітами, а також генотерапія, в основі якої введення в організм вірусного вектора з вірусом вірусу вектором. Такі методи не змогли поки що вийти зі стін лабораторних досліджень.

При атипових формах, які піддаються дієтотерапії, лікування зводиться до запровадження препаратів тетрагидробиоптерина чи його синтетичних аналогів, наприклад, сапроптерина.

Найбільш перспективною методикою лікування даного тяжкого захворювання є генотерапія як класичний зразок успішної боротьби та організаційної допомоги при спадкових патологіях.